Новые испытания для Карфагенской республики наступили в конце IV в. до н. э., когда власть в Сиракузах захватил Агафокл. Еще до этого в Сицилии вспыхивали схватки между карфагенянами и греками. Когда же Агафокл стал сиракузским тираном (позже он провозгласил себя царем), началась большая война. Командующий карфагенскими силами Гамилькар (не сын Гисгона) воупил в переговоры с Агафоклом и заключил с ним мир, сочтенный карфагенским правительством невыгодным. Распространились слухи, что Гамилькар вступил в тайное соглашение с сиракузским тираном, чтобы по его примеру и, может быть, с его помощью также стать тираном. За это он был отозван в Африку и тайно осужден (Diod. XIX, 4— 5; 71—72; Iust. XXII, 2, 6—9; 3, 2—7). В Сицилию была послана новая армия под командованием Гамилькаpa, сына Гисгона. Гамилькар наголову разгромил войска Агафокла и двинулся на Сиракузы, Ему удалось заключить союз с некоторыми греческими городами, выступавшими против Агафокла. Под стенами Сиракуз в 309 г. до н. э. произошла битва, в которой карфагеняне потерпели поражение, а сам командующий попал в плен и погиб. Но еще до этого Агафокл решился на смелый шаг: потерпев поражение в Сицилии, он задумал перенести войну в Африку.
В 310 г. до н. э. греческая армия впервые переправилась на африканскую территорию. Сиракузяне захватили Тунет. Карфагенское правительство набрало новую армию и, боясь повторения предыдущих событий и попыток командующих захватить власть (тем более что войска располагались непосредственно вблизи самого города), поставило во главе армии двух командующих, враждебных друг другу, — Бомилькара и Ганнона. Однако эта армия тоже потерпела поражение, и Ганнон был убит. При известии об этой катастрофе восстали нумидийцы, и Агафокл задумал соединиться с ними. Но карфагеняне сумели привлечь на свою сторону одно из нумидийских племен, а восстание остальных подавить прежде, чем греки этим воспользовались. Тогда Агафокл обратился за помощью к Офеллу, в то время правившему Киреной, армия которого с трудом пересекла пустыню и соединилась с войсками Агафокла. Сиракузский тиран, боясь конкурента, убил Орфелла, а его воинов переманил к себе. В Карфагене сложилось очень напряженное положение. Этим решил воспользоваться Бомилькар, который в 308 г. до н. э. попытался совершить государственный переворот. В самом Карфагене развернулись уличные бои, и сначала карфагеняне решили, что в город ворвались греки. Но когда выяснилось, что происходит и действительности, карфагенская молодежь решительно выступила против мятежника. Положение, однако, было столь сложным, что правительство пообещало амнистию участникам мятежа и только так сумело его подавить. Сам же Бомилькар был предан жестокой казни.
Агафокл не сумел воспользоваться благоприятными обстоятельствами. Он, правда, подчинил себе значительную часть городов Карфагенской державы, взял Утику, но овладеть самим Карфагеном не смог. В 307 г. до н. э. он вернулся в Сиракузы, осгавив во главе войск в Африке своего сына Архагата. Тот, стремясь захватить как можно больше карфагенских земель, разделил армию на три части. То же самое сделали карфагеняне. Полководцы Архагата потерпели поражение, и карфагеняне перешли в наступление. Греки собрались в Тунетс, который был осажден карфагенянами. Агафокл вернулся в Африку, но сделать уже ничего не мог, кроме как отправить своих воинов обратно в Сицилию. Архагат пытался воспрепятствовать этому решению, это вызвало беспорядки в греческом лагере, что окончательно решило исход дела. Был заключен мир, по которому карфагеняне сохраняли свои владений в Сицилии, а Агафокл должен был заплатить довольно значительную контрибуцию (Diod. XIX, 102-104; 106—110; XX, 4-20; 29—34; 38—44; 54—55; 57—69; 79; Iust. XXII, 7,1—11; 8, 1—15).
Под конец жизни Агафокл попытался повторить свое африканское предприятие, но неудачно (Diod. XXI, 18). И после его смерти в Сицилии с переменным успехом шли военные действия, а вскоре здесь появился эпирский царь Пирр. В это время он вел войну с Римом, одержав две впечатляющие победы, но не добившись решающего успеха. Сицилийские греки призвали его на помощь против карфагенян. Пирр, которому уже надоело бесплодно воевать в Италии, откликнулся на этот призыв. Наличие общего врага заставило карфагенян и римлян вступить в союз, заключив новый, уже четвертый, договор (Polyb. III, 25, 1—5). О первых двух уже говорилось. Третий был заключен в 306 г. до н. э. и устанавливал неприкосновенность для обеих сторон соответствующих сфер влияния — Сардинии и Италии (Liv. IX, 43, 26; Serv. Ad Aen. IV, 628). Теперь был заключен договор о военном союзе. Реальных плодов он, кажется, не дол, ибо обе стороны не доверяли друг другу. Пояапение в Сицилии Пирра, известного в то время полководца, с новым войском изменило положение в пользу греков. Карфагеняне потеряли почти весь остров и с трудом удерживали Лилибей. Они уже готовы были заключить с Пирром мир, и лишь чрезмерная гордыня эпирского царя пометала этому. Однако, почувствовав себя уже господином Сицилии, Пирр стал обращаться с греками как со своими подданными, преследуя реальных и мнимых противников, не скрывая намерений стать владыкой острова. Это восстановило против него сицилийских греков и лишило их поддержки, без которой добиться своих целей Пирр не мог. Поэтому в результате он был вынужден вернуться в Италию (Diod. XXII, 10,13; Iust. XXIII, 3; 1 — 10; Plut. Pyrr. 22—24; Арр. Samn. 12). Уход Пирра развязал руки карфагенянам. Они не только вернули свои прежние владения, но и начали готовиться к новому натиску на эллинов. Последние объединились вокруг Сиракуз, во главе которых встал Гиерон II, провозглашенный царем. На севере острова Meccaну оборону удерживали так называемые мамертинцы, бывшие наемники Агафокла. Карфаген оказал им помощь против Гиерона. Одновременно он попытался вмешаться в италийские дела, оказан помощь Таренту и нарушив тем самым договор 306 г. до н. э. (Liv. Per. XIV). К этому времени почти вся Сицилия, кроме восточного побережья, находившегося под властью Гиерона, и Мессаны, захваченной мамертинцами, была в руках карфагенян. И уже казалось, что весь этот огромный и богатый остров перейдет под власть Карфагена, но в дело вмешались римляне.